Notice

제목 The Journal of Neuroscience 논문 게재 (06.22.2018)
글쓴이 관리자 작성일 2018-06-26 22:01:59
이메일
수정일
2019-08-26 13:13:51

2018년 6월 22일 엄지원 교수 연구팀과의 공동연구로 수행했던 PTPsigma 관련 구조-기능 연구결과가 세계적인 신경과학전문학술지인 The Journal of Neuroscience (IF: 5.988)에 온라인 게재되었습니다. 엄지원 교수 연구실의 한경아 박사 (제1저자)를 포함해서 여러 연구자들이 공동연구에 참여하였습니다. 축하드립니다.


 2018 Jun 22. pii: 0672-18. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0672-18.2018. [Epub ahead of print]

PTPσ drives excitatory presynaptic assembly via various extracellular and intracellular mechanisms.


Abstract

Leukocyte common antigen-receptor protein tyrosine phosphatases (LAR-RPTPs) are hub proteins that organize excitatory and inhibitory synapse development through binding to various extracellular ligands. Here, we report that knockdown (KD) of the LAR-RPTP family member PTPσ reduced excitatory synapse number and transmission in cultured rat hippocampal neurons, whereas KD of PTPδ produced comparable decreases at inhibitory synapses, in both cases without altering expression levels of interacting proteins. An extensive series of rescue experiments revealed that extracellular interactions of PTPσ with Slitrks are important for excitatory synapse development. These experiments further showed that the intracellular D2 domain of PTPσ is required for induction of heterologous synapse formation by Slitrk1 or TrkC, suggesting that interaction of LAR-RPTPs with distinct intracellular presynaptic proteins drives presynaptic machinery assembly. Consistent with this, double-KD of liprin-α2 and -α3 or KD of PTPσ substrates (N-cadherin and p250RhoGAP) in neurons inhibited Slitrk6-induced, PTPσ-mediated heterologous synapse formation activity. We propose a synaptogenesis model in presynaptic neurons involving LAR-RPTP-organized retrograde signaling cascades, in which both extracellular and intracellular mechanisms are critical in orchestrating distinct synapse types.SIGNIFICANCE STATEMENTIn this study, we sought to test the unproven hypothesis that PTPσ and PTPδ are required for excitatory and inhibitory synapse formation/transmission, respectively, in cultured hippocampal neurons, using knockdown-based loss-of-function analyses. We further performed extensive structure-function analyses, focusing on PTPσ-mediated actions, to address the mechanisms of presynaptic assembly at excitatory synaptic sites. Utilizing interdisciplinary approaches, we systematically applied varied set of PTPσ deletion variants, point mutants, and splice variants to demonstrate that both extracellular and intracellular mechanisms are involved in organizing presynaptic assembly. Strikingly, extracellular interactions of PTPσ with heparan sulfates and Slitrks, intracellular interactions of PTPσ with liprin-α and its associated proteins through the D2 domain, as well as distinct substrates are all critical.


  우리 뇌는 셀 수 없이 많은 신경세포로 이루어져 있으며각 신경세포는 시냅스 (synapse)를 통해 다양한 신경회로 (neural circuit)를 형성하여 뇌 기능을 관장한다시냅스는 흥분성 시냅스 (excitatory synapse) 및 억제성 시냅스 (inhibitory synapse)로 구분되며이들 시냅스의 균형있는 작동에 의하여 뇌기능을 정상적으로 매개한다최근 들어 신경세포 막에 존재하는 시냅스 접착단백질 (synaptic adhesion molecule)에 의한 시냅스가 형성유지소멸되는 기전들이 조금씩 알려져 있으나 아직까지 이들을 통합적으로 조절하는 신호전달경로는 잘 알려져 있지 않았다.

  

 고재원 교수 연구팀은 시냅스 및 신경회로 발달을 매개하는 다양한 시냅스 접착단백질들을 발굴하고 이들 단백질들이 어떻게 신경세포간의 인식 (recognition)을 유도하고외부신호를 신경세포 내부로 전달정보를 처리 (processing)하는 자세한 분자 경로들을 탐색해왔다.

  

 고재원 교수 연구팀은 DGIST ·인지과학전공 엄지원 교수 연구팀과의 긴밀한 공동연구를 통해 지난 5년간 흥분성 시냅스 접착단백질 중 하나인 PTPσ 단백질 기능을 연구해왔다특히 PTPσ 단백질의 리간드 단백질들을 다수 동정하고이들 단백질 상호작용을 통한 시냅스 구조 및 기능을 제어하는 기전들을 규명해왔다.

  

 본 연구에서는 PTPσ 단백질의 다양한 돌연변이 (mutants), 결실 (deletion), 선택적 스플라이싱 변종 (alternative splicing variants) 등을 제작하여 체계적인 구조-기능 연구를 수행, PTPσ 단백질이 어떻게 구체적으로 다양한 리간드 단백질들간의 상호작용에 의한 신경정보를 신경세포 내부로 전달하는지 해마 신경배양세포 (cultured hippocampal neuron) 시스템에서 살펴보았다그 결과 PTPσ 단백질과 특정 골격 단백질들 간의 상호작용이 중요함을 발견하였다특히, PTPσ의 특정 기질 (substrate)들이 같이 작동하여정상적인 타이로신 신호전달기전이 시냅스 생성에 필요함 과정임을 제안하였다.

  

  흥미롭게도 PTPσ 단백질과 구조적으로 유사한 PTPδ 단백질은 흥분성 시냅스 대신 억제성 시냅스 발달을 선택적으로 매개하는 것으로 보여 이들 단백질들이 시냅스 특이성 (synaptic specificity)을 매개하는 핵심인자가 될 수 있을 가능성도 제시하였다또한 이들 단백질들과 결합하는 다양한 단백질들이 자폐 (autism), 조현증 (schizophrenia), 우울증 (depression) 등과 연관성이 있음이 최근 차세대 염기서열법을 기반으로 한 대규모 인간유전학 연구들을 통해 제시되고 있어이번 연구는 이들 뇌질환들의 병인을 이해하는데 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.

  

□ 고재원 교수는 최근 연구결과들을 보면 PTPσ 단백질은 전시냅스 핵심단백질 중 하나인 neurexin 단백질과 함께 다양한 시냅스 접착단백질들과의 상호작용을 제어하는 콘트롤 스위치 (control switch) 역할을 수행하여 신경회로 발달을 관장하는 허브 단백질로 점점 인식되고 있다면서, “관련 연구를 우리 연구그룹이 세계적으로 리딩하고 있는 만큼 앞으로 심화연구를 지속적으로 수행하여 시냅스 및 신경회로 발달을 매개하는 핵심 분자원리를 도출할 수 있도록 하겠다고 각오를 밝혔다.

 

  이번 연구는 DGIST 뇌 ·인지과학전공 고재원 교수 (교신저자), 엄지원 교수, 일본 신슈 의과대학 Tabuchi 교수 연구팀, 한국기초과학지원연구원 김진영 박사가 공동연구자로 참여했습니다.





이전글 한림원 웹진 소개: 고재원 교수님, 국가 R&D 혁신 방안 3대 한...
다음글 은종민 (석박통합과정), DPF 선정!!